(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110992862.7 (22)申请日 2021.08.27 (66)本国优先权数据 202010884311.4 2020.08.28 CN 202110459688.X 2021.04.27 CN 202110608444.3 2021.0 6.01 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 李华军　季冬梅　嵇庆海　张晓静　 刘路路　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C07K 16/28(2006.01) (54)发明名称 酪氨酸激酶抑制剂与抗PD-1抗体联合在制 备治疗肿瘤药物中的用途 (57)摘要 本公开涉及酪氨酸激酶抑制剂与抗PD ‑1抗 体联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。 具体而 言， 本公开涉及的酪氨酸激酶抑制剂为式I所示 化合物或其可药用盐， 涉及的抗PD ‑1抗体或其抗 原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ  ID  NO:4、 SEQ  ID NO:5和SEQ  ID NO:6所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述的抗PD ‑1抗体或其抗原结合 片段的重链可变区包含分别如SEQ  ID NO:1、 SEQ   ID NO:2和SEQ  ID NO:3所示的HCDR1、 HCDR2和 HCDR3。 权利要求书1页 说明书12页 序列表6页 CN 114099670 A 2022.03.01 CN 114099670 A 1.酪氨酸激酶抑制剂与抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段联合在制备预防或治疗甲状腺 癌的药物中的用途， 其中所述的酪氨 酸激酶抑制剂为式I所示化合物或其可药用盐， 所述抗 PD‑1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ  ID NO:4、 SEQ  ID NO:5和SEQ  ID  NO:6所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述的抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含 分别如SEQ  ID NO:1、 SEQ ID NO:2和SEQ  ID NO:3所示的H CDR1、 HCDR2和HCDR3， 2.根据权利要求1所述的用途， 其中所述抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗 体或其片段。 3.根据权利要求1或2所述的用途， 其中所述抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段包含人源 IgG1、 IgG2、 IgG3或IgG4同种型的重链恒定区， 优选包 含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。 4.根据权利要求2所述的用途， 其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQ  ID  NO:10所示的序列或其变体， 所述变体优选在轻链可变区有0 ‑10的氨基酸变化， 更优选为 A43S的氨基酸变化； 所述人源化抗体的重链可变区序列为如SEQ  ID NO:9所示的序列或其 变体， 所述变 体优选在重链可变区有0 ‑10的氨基酸变化， 更优选为G4 4R的氨基酸变化。 5.根据权利要求2所述的用途， 其 中所述人源化抗体的轻链序列 为如SEQ ID NO:8所示 的序列， 重链序列为如SEQ  ID NO:7所示的序列。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的用途， 其中所述的甲状腺癌选自分化型甲状腺癌、 甲状腺未分化癌、 甲状腺髓样癌； 优选放射性碘难治分化型甲状腺癌、 不适合131I治疗的分 化型甲状腺癌、 甲状腺髓 样癌、 甲状腺未分化癌。 7.根据权利要求6所述的用途， 其中所述的甲状腺未分化癌选自经手术后仍有进展的 甲状腺未分化癌、 经化疗后仍有进展的甲状腺未分化癌、 经放射外照射治疗仍有进展的甲 状腺未分化癌、 经微波消融后仍有 进展的甲状腺癌。 8.根据权利要求1 ‑7任意一项所述的用途， 其中所述酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量选 自1‑1000mg。 9.根据权利要求8所述的用途， 其中酪氨酸激酶抑制 剂的给药频次选自每日三 次、 每日 两次、 每日一次、 每两日一次、 每三日一次、 每四日一次、 每五日一次、 每周一次。 10.根据权利要求1 ‑9任意一项所述的用途， 其中所述抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段的 给药剂量为1‑600mg。 11.根据权利要求10所述的用途， 其中所述抗PD ‑1抗体或其抗原结合片段的给药频次 选自每周给 药一次、 每两周给 药一次、 每三周给 药一次、 每四周给 药一次、 每月给 药一次。 12.一种药物 组合， 其包含式I所示化合物或其可药用盐与抗PD ‑1抗体或其抗原结合片 段， 以及一种或多种药用载体、 赋 形剂、 稀释剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099670 A 2酪氨酸激酶抑制剂与抗PD ‑1抗体联合在制备治疗肿瘤药物中 的用途 技术领域 [0001]本公开属于医药领域， 涉及酪氨酸激酶抑制剂与抗PD ‑1抗体联合在制备治疗肿瘤 药物中的用途。 背景技术 [0002]根据2019年全国肿瘤登记中心对20 15年恶性肿瘤登记资料研究显示， 中国甲状腺 癌每年新发病例数为20.1万， 发病率 为14.6人/每10万人。 [0003]甲状腺癌从分化来源， 可以分为甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌和神经内分泌C 细胞来源的甲状腺癌。 分化型甲状腺癌(Di fferentiate d Thyroid Cancer,DTC)和甲状腺 未分化癌(Anaplastic  Thyroid Cancer， ATC)是甲状腺滤泡细胞来源的 甲状腺癌。 [0004]DTC是甲状腺癌的最主要类型， 约占所有新发甲状腺癌类型的90％， 而且是一类预 后最好的甲状腺癌。 分化型甲状腺癌中分化程度较高的类型包括， 乳头状甲状腺癌 (Papillary  Thyroid Cancer， PTC)、 滤泡状甲状腺癌(Follicular  Thyroid Cancer， FTC) 和Hürthle细胞甲状腺癌(H ürthleCell  Thyroid Cancer)。 低分化甲状腺癌(Poorly   Differentiated  Thyroid Cancer， PDTC)也是一种来源于 滤泡的甲状腺癌， 但相比于D TC更 具有侵袭性。 ATC占甲状腺癌的比例很低， 一般＜1％， 同样也是甲状腺滤泡细胞来源的甲状 腺癌。 [0005]甲状腺髓样癌(Medullary  Thyroid Cancer， MTC)是一类起源于神经棘演化的滤 泡旁神经内分泌细胞C细胞(可以分泌降钙素)， 一般占甲状腺癌的1～2％。 甲状腺髓样癌一 般可以分为散发性和遗传性两类， 其中散发性甲状腺髓样癌约占甲状腺髓样癌患者的 80％。 [0006]有近50％的ATC患者在确诊时已经发生远处转移。 目前对于ATC的治疗手段比较匮 乏， 第1年的死亡率接近90％。 ATC最容易 发生转移的部位是肺(占80％)， 其次是骨转移(6％ ～16％)和脑 转移(5％～13％)。 局部快速进展导致的窒息是最常见的死亡原因。 对于ATC的 治疗需要多学科会诊模式(MDT)， 综合使用手术、 放/化疗进 行。 但目前研究发现这种治疗模 式对于晚期转移 性ATC的患者无效， 因此姑息治疗仍是目前对该类患者的主要治疗手段。 但 对于具有BRAFV600E突变的ATC患者(一般大约有20％～50％的ATC肿瘤中具有BRAFV600突 变)， 目前研究显示达拉非尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)具有良好的效果。 2018年5月4 日， 美国食品药品监督管理局(FDA)批准达拉非尼(Dabrafenib)联合曲美替尼 (Trametinib)用于治疗具有BRAFV600E突变的ATC患者。 尚无酪氨酸激酶抑制剂被批准用于 治疗ATC患者。 [0007]PD‑1或其配体PD ‑L1的免疫抑制剂(包括Nivolumab、 Pembrolizumab以及 Atezolizumab等)已被证实为一种很有前景的肿瘤免疫治疗途径， 在包括黑色素瘤、 非小细 胞肺癌以及肾细胞癌等多个肿瘤中取得成功。 目前已在部分ATC肿 瘤表面发现PD ‑L1， 并在 其周围存在 浸润淋巴细胞。 Ahn等通过免疫组织化学回顾 性分析了407例原发性甲状腺癌的说　明　书 1/12 页 3 CN 114099670 A 3