(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110865386.2 (22)申请日 2021.07.2 9 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113521098 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 山东大学齐鲁医院 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路107号 (72)发明人 倪石磊　张玉霖　封帆　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 代理人 宋海海 (51)Int.Cl. A61K 33/26(2006.01) A61K 9/127(2006.01)A61K 47/69(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 33/243(2019.01) (56)对比文件 CN 111603455 A,2020.09.01 CN 111407746 A,2020.07.14 审查员 张志聪 (54)发明名称 铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA /Fe纳米颗 粒搭载多 柔比星及其靶向治 疗肿瘤的方法 (57)摘要 本发明提供铂( Ⅳ)及cRGD修饰的GA/ Fe纳米 颗粒搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法， 属 于生物医药和肿瘤治疗技术领域。 本发明创造性 地构建了经顺铂Pt( Ⅳ)前药及cRGD修饰搭载多 柔比星的GA /Fe纳米颗 粒， 通过组合DOX可以与 Pt (II)协同诱导肿瘤细胞发生凋亡， 同时GA/Fe纳 米颗粒在近红外光照的刺激下释放大量的Fe2+， 诱导细胞内发生芬顿反应， 进一步促使细胞发生 铁死亡。 实现纳米药物抗肿瘤效果的最大化， 是 靶向纳米药物治疗胶质瘤的新方法， 因此具有良 好的实际应用之价 值。 权利要求书1页 说明书10页 附图5页 CN 113521098 B 2022.03.18 CN 113521098 B 1.一种纳米颗粒， 其特征在于， 所述纳米颗粒为没食子酸/Fe纳米颗粒， 且所述没食子 酸/Fe纳米颗粒还修饰有顺铂、 cRGD和多柔比星； Fe为二价铁离子； 多柔比星的加载率 不小于20%； 所述纳米颗粒其粒径不大于10 0 nm； 所述纳米颗粒制备 方法包括： S1、 制备D SPE‑PEG (2000) Pt (IV)和DSPE‑PEG(2000)‑cRGD； S2、 制备没食子酸/F e纳米颗粒； S3、 将步骤S1制得的DSPE ‑PEG (2000) Pt (IV)和DSPE ‑PEG(2000) ‑cRGD制成脂质体， 将吸附有 多柔比星的没食子酸/F e纳米颗粒加入所述脂质体中即得； 其中， 所述 步骤S1和步骤S2并不存在先后顺序之分； 所述步骤S1中， 所述制 备方法包括： 将Pt  (IV)或cRGD与聚乙二醇化的磷脂偶联， 经透 析和纯化后即得； 所述步骤S2中， 所述没食子酸/Fe纳米颗粒的制备方法包括： 将氯化亚铁和PVP加入水 中搅拌， 然后加入没食子酸溶液， 在惰性气 体氛围中进 行搅拌后即得， 且所述氯化亚铁、 PVP 和没食子酸的质量比为10 ‑30： 60‑100:1‑20； 再向没食子酸/Fe纳米颗粒中加入多柔比星， 通过物理吸附作用将多柔比星加载到没食子酸/F e纳米颗粒 上； 所述步骤S3， 其具体制备方法包括： 将DSPE ‑PEG‑cRGD、 DSPE ‑PEG(2000) ‑Pt(IV)、 胆固 醇以及二棕榈酰磷脂酰胆碱混合溶解后形成脂质体， 将加载有多柔比星的没食子酸/Fe纳 米颗粒加入脂质体中， 经搅拌、 过滤、 分离、 纯化后即得； 且所述DSPE ‑PEG‑cRGD、 DSPE ‑PEG (2000)‑Pt(IV)、 胆固醇以及二棕榈酰磷脂酰胆碱的摩尔比为1 ‑3:2‑4:3‑5:6‑8。 2.如权利 要求1所述的纳米颗粒， 其特征在于， 所述步骤S2中， 将氯化亚铁和PVP加入水 中搅拌时间为1 ‑10分钟。 3.如权利要求1所述的纳米颗粒， 其特 征在于， 所述 步骤S2中， 所述水为去离 子水。 4.如权利要求1所述的纳米颗粒， 其特 征在于， 所述 步骤S2中， 所述惰性气体为氮气。 5.如权利要求1所述的纳米颗粒， 其特征在于， 所述步骤S2中， 在惰性气体氛围中进行 搅拌时间为20 ‑30h。 6.权利要求1所述纳米颗粒在制备治疗胶质瘤的药物中的应用。 7.一种药物组合物， 其特 征在于， 所述药物组合物包 含权利要求1所述纳米颗粒。 8.一种药物制剂， 其特征在于， 所述药物制 剂包含权利要求1所述纳米颗粒和药学上可 接受的辅料和/或载体。 9.权利要求1所述纳米颗粒、 权利要求7所述药物组合物或权利要求8所述药物制剂在 制备肿瘤示踪剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113521098 B 2铂(Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载多柔比星及其靶向 治疗肿瘤的方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物医药和肿瘤治疗技术领域， 具体涉及铂( Ⅳ)及cRGD修饰的 GA/Fe 纳米颗粒 搭载多柔比星及其靶向治疗肿瘤的方法。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]胶质瘤被认为是最致命和最难治疗的癌症之一。 胶质瘤可根据恶性程度分为4级 (WHO I， II， III和VI)， 最常见的胶质瘤是IV型胶质瘤， 又称为胶质母细胞瘤(GBM)。 目前， 新 诊断70岁以下胶质瘤患者的首选治疗方法是手术切除， 术后结合放和化疗进行辅助治疗， 但经过该标准治疗方案治疗的患者平均生存期仅为12 ‑15个月。 由于GBM生长部位在颅内， 这严重限制 了手术的切除范围， 导致术后约90％的复发率。 传统化学药物和靶向药物的作 用机制主要 是诱导肿瘤细胞凋亡， 但由于 GBM异质性的存在， 单纯一种化疗药物或分子靶向 药物的疗效不佳且容易产生耐药性。 由于胶质瘤的异质性导致单一药物难以抑制胶质瘤的 生长， 探索多靶点、 多药 联合的胶质瘤综合治疗 模式有望克服 这一不利因素。 [0004]铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖型细胞程序性死亡， 细胞内过量的铁离子会 与细胞内过氧化氢(H2O2)反应产生羟基自由基(芬顿反应)， 羟基自由基可以引起细胞内不 饱和脂肪酸过氧化， 导致的脂质过氧化物蓄积而引起细胞铁死亡， 诱导肿瘤细胞铁死亡现 已成为治疗恶性肿瘤的新靶点。 然而， 如何将 铁死亡与其他治疗模式有机结合， 实现抗肿瘤 效果的最大化， 成为本领域亟 待解决的问题。 发明内容 [0005]针对现有技术存在的不足， 本发明提供铂( Ⅳ)及cRGD修饰的GA/Fe纳米颗粒搭载 多柔比星及其靶向治疗肿 瘤的方法。 本发明创造性地构建了经顺铂Pt(IV)  前药及cRGD修 饰搭载多柔比星的GA/Fe纳米颗粒， 通过组合DOX可以与Pt  (II)协同诱导肿瘤细胞发生凋 亡， 同时GA/Fe纳米颗粒在近红外光照的刺激下释放 大量的Fe2+， 诱导细胞内发生 芬顿反应， 进一步促使细胞发生铁死亡。 实现纳米药物抗肿瘤 效果的最大化， 是靶向纳米药物治疗胶 质瘤的新方法。 [0006]具体的， 本发明涉及以下技 术方案： [0007]本发明的第一个方面， 提供一种纳米颗粒， 所述纳米颗粒为没食子酸/Fe纳米颗 粒， 且所述没食子酸/F e纳米颗粒还修饰有顺铂、 cRGD和多柔比星(DOX)。 [0008]其中， 所述F e为二价铁离子。 [0009]多柔比星的加载率 不小于20％。 [0010]所述纳米颗粒其粒径不大于 100nm。 通常直径在100nm以内的纳米药物在胶质瘤的说　明　书 1/10 页 3 CN 113521098 B 3