(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110889913.3 (22)申请日 2021.08.0 6 (66)本国优先权数据 202010772694.6 2020.08.0 6 CN 202011320442.6 2020.1 1.24 CN (71)申请人 成都先导药物开发股份有限公司 地址 610200 四川省成 都市双流区 （天府国 际生物城） 慧谷东 一路8号6 栋 (72)发明人 李进　潘飞　陈迪　兰燕　汤若风　 辛艳飞　张登友　 (51)Int.Cl. C07D 498/22(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向EGFR蛋白降解的双功能化 合物 (57)摘要 本发明提供一种新的双功能化合物， 或其立 体异构体、 药学上可接受的盐及其在制备药物中 的用途。 本发 明的双功能化合物是一种蛋白靶向 联合体， 能够选择性促进EGFR蛋白泛素化并降 解， 可用于多种癌症/肿瘤的治 疗。 权利要求书28页 说明书116页 附图1页 CN 114057770 A 2022.02.18 CN 114057770 A 1.一种式I所示的双功能化 合物， 或其 立体异构体、 药 学上可接受的盐： 其中， R1选自氢、 卤素、 ＝O、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑OR、‑NRR、‑C0～2亚烷基‑(3～10 元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； R2选自氢、 卤素、 氰基、 硝 基、‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑OR、‑NRR、‑C0～2亚烷基‑ (3～10元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； X1、 X2分别独立选自O、 S、 NRx1、 CRx1Rx2； Rx1、 Rx2分别独立选自氢、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环烷 基)、‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； Y选自N或CRY1； RY1选自氢、 C1～10烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环 烷基)、‑C0～2亚烷 基‑(3～10元杂环烷基)； A环选自苯环、 5～6元芳杂环； 其中苯环、 芳杂环可进一 步被一个、 两个或三个RA取代； 每个RA分别独立选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑OR、‑ NRR、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； R4、 R5分别独立有0、 1、 2或3个； R4、 R5分别独立选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑OR、‑NRR、‑ C0～2亚烷基‑(3～10元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； Z1、 Z2、 Z3、 Z4分别独立选自C H或N； B环选自5～6元环烷基、 5～6元杂环烷基、 5～6元芳环、 5～6元芳杂环； 其中环烷基、 杂 环烷基、 芳环、 芳杂环可进一 步被一个、 两个或三个RB取代； 每个RB分别独立选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 ＝O、 ＝S、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑ OR、‑NRR、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； L为‑(LA)q‑； q为大于或等于1的整数； 每个LA分别独立选自CRR、 C(O)、 O、 S、 S(O)、 S(O)2、 NR、‑CR＝CR‑、‑C≡C‑、 P(O)R、 P(O)OR、 3～10元环 烷烃、 3～10元杂环烷烃、 5～10元芳环、 5～10元芳杂环、 5～12元螺环、 5～12元螺 杂环、 5～12元桥环、 5～12元桥杂环； 其中环 烷烃、 杂环 烷烃、 芳环、 芳杂环、 螺环、 螺杂环、 桥 环、 桥杂环可进一 步被一个、 两个或三个RLA取代； 每个RLA分别独立选自氢、 卤素、 ＝O、 氰基、 硝基、 ‑C1～6烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑权　利　要　求　书 1/28 页 2 CN 114057770 A 2OR、‑NRR、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环烷基)、 ‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)； 每个R分别独立选自氢、 C1～10烷基、 卤素取代的 ‑C1～6烷基、‑C0～2亚烷基‑(3～10元环烷 基)、‑C0～2亚烷基‑(3～10元杂环烷基)。 2.根据权利要求1所述的双功能化合物， 或其立体异构体、 药学上可接受的盐， 其特征 在于： B环选自 3.根据权利要求1所述的双功能化合物， 或其立体异构体、 药学上可接受的盐， 其特征 在于： L为‑LA1‑LA2‑LA3‑LA4‑LA5‑LA6‑LA7‑； LA1选自‑(C0～2亚烷基)‑； LA2选自‑NR‑、‑(5～6元杂环烷基) ‑或无； LA3选自‑(5～6元杂环烷基) ‑、‑(5～10元桥杂环) ‑、‑(6～9元螺杂环) ‑、‑(C1～10亚烷 基)‑NR‑、‑(5～6元杂环烷基) ‑NR‑、‑(5～10元桥杂环) ‑NR‑、‑(6～9元螺杂环) ‑NR‑、‑(C0～10 亚烷基)‑； LA4选自‑C(O)‑、‑(5～6元杂环烷基) ‑或无； LA5选自‑(C0～10亚烷基)‑或‑C(O)‑； LA6选自‑O‑、‑NR‑、 或无； LA7选自‑(CH≡CH) ‑、‑(3～6元环烷烃) ‑、‑(3～6元杂环) ‑、‑(5～6元芳杂环) ‑、‑(6～9 元螺环)‑、‑(6～9元螺杂环) ‑、‑(C0～10亚烷基)‑或无； 每个R分别独立选自氢、 C1～10烷基。 4.根据权利要求3所述的双功能化合物， 或其立体异构体、 药学上可接受的盐， 其特征 在于： LA3选自 LA7选自‑(CH≡CH) ‑、‑(C0～10亚烷基)‑、 或无。 5.根据权利要求1所述的双功能化合物， 或其立体异构体、 药学上可接受的盐， 其特征 在于： R1选自甲基； R2选自甲基； X1选自O； X2选自CH2； Y选自N； A环选自吡唑或吡啶； 其中吡唑或 吡啶可进一步被一个、 两个或三个RA取代； 每个RA分别 独立选自氢、 甲基；权　利　要　求　书 2/28 页 3 CN 114057770 A 3