(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111422088.2 (22)申请日 2021.11.26 (71)申请人 中国医学 科学院北京协和医院 地址 100730 北京市东城区王府井帅府园1 号 (72)发明人 支玉香　王雪　曹阳　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 黄爽 (51)Int.Cl. C12Q 1/06(2006.01) C12Q 1/10(2006.01) C12Q 1/689(2018.01) G06F 30/20(2020.01) (54)发明名称 预测遗传性血管水肿发作及严重程度的标 志物及其应用 (57)摘要 本发明公开了预测遗传性血管水肿(HAE)发 作及严重程度的标志物及其应用。 预测HAE发作 的标志物为患者咽喉部20个细菌菌属的相对丰 度， 将20个菌属的相对丰度数据输入随机森 林模 型后， 所得分值≥0.5的， HA E发作风险高， 所得分 值<0.5的， HAE发作风险低。 用于预测HAE发作严 重程度的标志物为患者咽喉部拟杆菌门细菌的 相对丰度。 本发明首次发现咽喉部菌群与HAE的 发作及严重程度密切相关， 并建立一套基于咽喉 部菌群的HA E急性发作的标志物和风险预 警模型 以及发作严重程度的评估系统， 可辅助临床进行 HAE急性发作的提前预测， 并为患者未来的菌群 移植提供标志物， 对降低HAE急性水肿发生率， 提 高治疗率具有重要意 义。 权利要求书2页 说明书9页 附图3页 CN 114196727 A 2022.03.18 CN 114196727 A 1.预测遗传性血管水肿发作的标志物， 其特征在于， 所述标志物为患者咽喉部20个菌 属细菌在咽喉菌群中的相对丰度， 20个菌属如下： 未鉴别的韦荣氏球菌科(unidentified   Veillonellaceae)、 巨球型菌属(Megasphaera)、 未鉴别的纤细菌门(unidentified   Gracilibacteria)、 造口细菌(Sto matobaculum)、 Agathobacter、 艾肯氏菌属(Eikenella)、 定向细菌(Oribacterium)、 无氧芽胞杆菌属(Anoxybacillus)、 卡氏菌属(Catonella)、 未鉴 别的毛螺菌科 (unidentified  Lachnospiraceae) 、 热糖解热厌氧杆菌 (Thermoanaerobacterium)、 纤毛菌属(Leptotrichia)、 二氧化碳嗜纤维菌属 (Capnocytophaga)、 未鉴别的立克次氏体(unidentified  Rickettsiales)、 沙雷氏菌属 (Serratia)、 颗粒链菌属(Granulicatella)、 月单胞菌属(Selenomonad)、 棒状杆菌属 (Corynebacterium)、 放线菌属(Acti nomyces)、 心杆菌属(Cardi obacterium)； 将20个菌属细菌的相对丰度数据输入随机森林模型后， 所得分值≥0.5的， 遗传性血管 水肿发作风险高， 所 得分值<0.5的， 遗传性血 管水肿发作风险低。 2.与权利要求1所述标志物配套的检测试剂 或试剂盒， 其特征在于， 所述检测试剂 或试 剂盒包含用于检测咽喉部20个菌属细菌的引物和/或探针； 其中， 20个菌属的定义同权利要求1中所述。 3.权利要求1所述标志 物在构建遗传性血 管水肿发作风险预测模型中的应用。 4.遗传性血 管水肿发作风险预测模型的构建方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)分别检测遗传性血管水肿非发作期和发作期患者咽拭子样本中20个菌属细菌的丰 度； (2)将步骤(1)所得丰度数据分为训练集和测试集， 输入随机森林模型， 优化参数， 用训 练集训练， 用测试集测试， 存 储模型； 其中， 20个菌属的定义同权利要求1中所述。 5.根据权利要求 4所述的方法， 其特 征在于， 步骤(2)采用交叉验证进行参数优化。 6.根据权利要求4或5所述的方法， 其特征在于， 样本中细菌丰度的测定方法选自宏基 因组测序、 16S  rDNA测序或qPCR定量检测中的任一种或至少两种组合。 7.用于评价遗传性血管水肿发作严重程度的标志物， 其特征在于， 所述标志物为患者 咽喉部的拟杆菌门(Bactero idetes)细菌在咽喉菌群中的相对丰度； 拟杆菌门细菌的相对丰度每增加10％， 遗传性血管水肿发作严重程度评分增加3.17 分。 8.与权利要求7所述标志物配套的检测试剂 或试剂盒， 其特征在于， 所述检测试剂 或试 剂盒包含用于检测咽喉部拟杆菌门细菌的引物和/或探针。 9.遗传性血 管水肿发作严重程度评估 模型的构建方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)检测发作期的遗传性血 管水肿患者 咽拭子样本中拟杆菌门的相对丰度； (2)收集患者 年龄、 性别以及是否 接受遗传性血 管水肿治疗药物治疗信息； (3)将步骤(1)所 得丰度数据、 步骤(2)的信息 输入广义线性模型， 优化 参数， 存储模型； 遗传性血 管水肿发作严重程度＝(31.7 ×R+6.0×G+0.04×A+1.3×T)‑8.0； 其中， R为拟杆菌门细菌相对丰度； G为性别； 性别为男时， G＝0， 性别为女时， G＝1； A为年龄；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114196727 A 2T为是否接受遗传性血管水肿治疗药物治疗信息； 接受药物治疗， T＝1， 未接受药物治 疗， T＝0。 10.根据权利要求9所述的方法， 其特征在于， 样本中细菌丰度的测定方法选自宏基因 组测序、 16S  rDNA测序或qPCR定量检测中的任一种或至少两种组合。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114196727 A 3